骨E-選擇素如何刺激癌細(xì)胞的這些反應(yīng)？

研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)促進(jìn)癌癥向骨骼擴(kuò)散的因素，這為治療癌癥開辟了道路，未來人們可以借此減少癌癥在骨骼中的定植能力。

這一研究成果公布在4月15日的《Nature Cell Biology》雜志上，文章的通訊作者是普林斯頓分子生物學(xué)系康毅濱教授，他表示：“大多數(shù)人類癌癥都是上皮細(xì)胞癌”, 癌從一個(gè)單一的突變細(xì)胞發(fā)展成一個(gè)腫瘤。原位腫瘤可能直接破壞宿主器官的功能，并間接影響身體的其他部分。然而，最危險(xiǎn)的是當(dāng)癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，也就是說，擴(kuò)散到其它遙遠(yuǎn)的組織或器官。例如，乳腺癌通常轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦和骨。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者遭受更大的系統(tǒng)性破壞，并且不太可能成功治愈。大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在轉(zhuǎn)移之后，所以了解什么信號(hào)控制或促進(jìn)這個(gè)過程是很重要的。

“上皮細(xì)胞通常不能運(yùn)動(dòng)，但癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一個(gè)叫做上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的過程，從而變得更具遷移性并逃離原發(fā)腫瘤，”康教授解釋說。一旦它們到達(dá)遠(yuǎn)處的器官，它們就必須經(jīng)過相反的過程，即間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)變（MET），以恢復(fù)到上皮狀態(tài)，開始增殖并形成轉(zhuǎn)移群落。

雖然關(guān)于EMT已經(jīng)有了深入系統(tǒng)的研究，但是驅(qū)動(dòng)MET的信號(hào)仍然基本未知。一些科學(xué)家認(rèn)為，MET是由癌細(xì)胞表面蛋白質(zhì)與相應(yīng)配體或受體之間的相互作用觸發(fā)的，這些配體或受體也存在于被轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞侵襲的正常組織原有的細(xì)胞上。普林斯頓大學(xué)的研究人員在研究導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移和骨骼MET信號(hào)時(shí)，注意到了一種叫做E-選擇素（E-selectin）的粘附分子。

E-選擇素存在于遍布全身的毛細(xì)血管的細(xì)胞上，通過給予免疫細(xì)胞一些依附物，它有助于在炎癥期間從血液中招募免疫細(xì)胞。長(zhǎng)期以來，人們一直懷疑，在轉(zhuǎn)移過程中，E-選擇素可能以類似的方式促進(jìn)癌細(xì)胞向二級(jí)器官的“移民”，然而，還沒有發(fā)現(xiàn)這方面的證據(jù)。事實(shí)上，缺失E-選擇素的小鼠發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的幾率并沒有減少。這可能部分由于E-選擇素的分布；這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)E-選擇素在骨血管中的表達(dá)比其他組織包括肺和肝高很多，他們觀察到缺失E-選擇素的小鼠比正常動(dòng)物更不容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。重要的是，骨骼血管中的E-選擇素已被證實(shí)是支持造血干細(xì)胞的骨骼血管微環(huán)境中起作用的一個(gè)重要分子。

張灝教授在前期發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄過程中異常剪切產(chǎn)生的嵌合RNA命名為GOLM1-NAA35，GOLM1-NAA35定位于高爾基體，其產(chǎn)物可以分泌到細(xì)胞外。其后，研究組成員在臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)這種融合RNA和食管癌病人預(yù)后相關(guān)，可作為潛在的食管鱗癌預(yù)后的標(biāo)志物。而且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GOLM1-NAA35在外泌體中富集，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)唾液和血液外泌體中的GOLM1-NAA35水平均和腫瘤組織中的GOLM1-NAA35水平相關(guān)密切，動(dòng)態(tài)檢測(cè)小鼠唾液標(biāo)本中的外泌體嵌合RNA水平可反映腫瘤生長(zhǎng)的情況。

康教授補(bǔ)充道：“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞與骨血管E-選擇素結(jié)合時(shí)，它們會(huì)經(jīng)歷MET，同時(shí)通過提高Wnt信號(hào)通路以增強(qiáng)其癌干細(xì)胞特性并促進(jìn)新的腫瘤生長(zhǎng)。”

骨E-選擇素如何刺激癌細(xì)胞的這些反應(yīng)？“E-選擇素結(jié)合需要通過一個(gè)酶蛋白家族催化的獨(dú)特的糖修飾對(duì)其配體進(jìn)行特殊的修飾。”E-選擇素與這種特殊修飾的癌細(xì)胞蛋白的結(jié)合是刺激MET并支持癌細(xì)胞生長(zhǎng)的原因。這種配體的性質(zhì)目前還不清楚，需要進(jìn)一步研究。

為了研究這個(gè)問題，課題組使用了一種叫做Uproleselan的藥物，該藥物是糖的類似化合物，可以阻止E-選擇素的結(jié)合。用Uproleselan進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，它能顯著減少骨轉(zhuǎn)移，并且對(duì)注射的小鼠提供生存優(yōu)勢(shì)。

不管其身份如何，已經(jīng)很清楚的是這種配體會(huì)強(qiáng)烈影響癌癥的結(jié)局。對(duì)人類乳腺癌患者人群的分析表明，糖修飾蛋白的高表達(dá)與轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的可能性更大。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了作為骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志的Glg1蛋白，他們認(rèn)為Glg1可能有助于配體的成熟或表面表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)誘人的可能性：干擾配體與E-選擇素相互作用的能力也許能減少骨轉(zhuǎn)移。