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內質網(ER)是分布最廣的細胞器,可以和細胞內多種細胞器接觸傳遞信號等功能發表時間:2019-09-09 16:00 9月2日,國際學術期刊Nature Microbiology在線發表了中國科學院分子細胞科學**創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)王紅艷研究組的最新工作:“ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection”。該研究揭示了內質網定位的E3泛素連接酶Hrd1通過招募去泛素化酶Usp15,特異性促進細菌感染中TLR4誘導的炎癥反應,成為LPS或者盲腸穿刺誘導敗血癥休克的重要新靶點。 位于細胞表面的Toll樣受體4(TLR4)對于細菌引起的NF-κB活化和炎癥因子分泌非常關鍵,王紅艷研究組前期鑒定一系列位于細胞膜的受體VEGFR-3、位于細胞漿的激酶STK4(又稱MST1)和下游YAP、位于細胞核的TET3及RUNX1在抗細菌或病毒感染中的關鍵功能(Immunity 2014, J Clin Invest 2015, Cell Reports 2016 & 2019,JBC 2016)。但是至今很少有報道提出特定細胞器定位的關鍵分子能參與TLR4通路和巨噬細胞的抗細菌感染功能。 王紅艷研究組的博士生路瑤和邱穎為本文共同**作者,她們通過對280多個E3泛素連接酶的篩選,鑒定出內質網定位的E3連接酶Hrd1能協同細胞膜TLR4受體,促進細菌感染導致的炎癥反應。內質網(ER)是分布最廣的細胞器,可以和細胞內多種細胞器接觸傳遞信號等功能。研究人員證實內質網定位的Hrd1對TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的產生影響不顯著,主要調控了TLR4誘導的炎癥反應。作為E3泛素連接酶,Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15,并對Usp15上第21位的賴氨酸殘基進行K27型的泛素化修飾。 與經典的Hrd1參與內質網應激降解錯誤折疊蛋白的功能(即ERAD)不同,被泛素化的Usp15不被降解,而是失去Usp15去泛素化酶活性,不能對IκBα去泛素化,最后導致NF-κB的過度活化。在巨噬細胞中特異性地敲除Hrd1可以保護小鼠免于LPS或者盲腸穿刺誘導的敗血癥休克。這項工作不僅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻譯后修飾的新機制,而且有希望為Hrd1及Usp15相關疾病的治療提供新的靶點。 |
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