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化合物揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的三種主要形狀

發(fā)表時間:2019-08-23 15:20

   自俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過利用一種原產(chǎn)于非洲灌木中的化合物揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的三種主要形狀,5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體是大腦中與焦慮癥和抑郁癥相關(guān)的特殊蛋白


利用冷凍電鏡技術(shù),研究人員分析了與伊博格堿(ibogaine)結(jié)合的蛋白質(zhì)的特性,伊博格堿是一種生物堿,其能改變大腦功能并天然存在于灌木中,利用伊博格堿,研究人員揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的三種特殊結(jié)構(gòu),即向外張開、封閉狀及向內(nèi)張開的形狀。研究者Eric Gouaux博士表示,這就意味著我們能夠靶向作用轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同狀態(tài)來調(diào)節(jié)其活性,同時也能幫助我們尋找與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的新型分子。


血清素(5-羥色胺)能夠影響幾乎人類所有行為,其能調(diào)節(jié)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性及全身的活動,從心血管功能到消化、體溫、內(nèi)分泌,而5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體作為血清素的分子泵,其能在神經(jīng)元信號后循環(huán)神經(jīng)遞質(zhì),同時血清素也能夠塑造機(jī)體的神經(jīng)性過程,包括睡眠、情緒、認(rèn)知、疼痛、饑餓和攻擊等。


  在描述蛋白質(zhì)與伊博格堿相互作用的機(jī)制中,研究人員認(rèn)為,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能幫助開發(fā)阻斷成癮性但并不會產(chǎn)生副作用的新型藥物;目前研究人員確實(shí)需要開發(fā)出具有抗癮特性的新型分子,2016年,研究者Gouaux帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)首次揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu),同時深入闡明了抗抑郁藥物西酞普蘭和帕羅西汀(兩種廣泛使用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,SSRIs)與血清素相互作用并抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制。


  這項(xiàng)研究中,研究人員通過研究揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要構(gòu)象,Dongxue Yang博士說道,大部分的抗抑郁藥物都能夠結(jié)合向外張開構(gòu)象的轉(zhuǎn)運(yùn)體,而本文研究中我們卻發(fā)現(xiàn),伊博格堿能夠結(jié)合向內(nèi)張開構(gòu)象的轉(zhuǎn)運(yùn)體,相關(guān)研究結(jié)構(gòu)或能幫助我們開發(fā)具有抑制上癮特性的小分子化合物。


冷凍電鏡技術(shù)能幫助科學(xué)家們在近原子細(xì)節(jié)上對分子進(jìn)行可視化研究,此前研究人員的工作主要集中于相對較大的蛋白質(zhì)分子上,而這項(xiàng)研究中研究人員通過冷凍電鏡技術(shù)對小型分子5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析,這或許有望推動生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,幫助開發(fā)新型成癮癥療法


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